0 引言 Introduction

目前，针对胎儿疾病开展的治疗方法多为外科手术。早在1982 年，HARRISON 等[1]报道了第1 例宫内外科手术成功治疗先天性肾盂积水。此后，在胎儿开放性手术和胎儿镜方面有长足的进展，如开放性手术修复脊髓脊膜突出、脑积水、先天性肺损伤，以及利用胎儿镜进行双胎输血综合征、膈疝造成的气管闭塞等治疗[2-4]。目前胎儿手术多为纠正胎儿解剖学异常，而对于多种基因遗传病，宫内干细胞治疗具有显著的优势。

基因疾病对胚胎和胎儿发育具有不可逆转的重要损伤和影响。多种遗传代谢性疾病与神经系统发育损伤密切相关，如Lesch-Nyhan 综合征、Tay Sachs 病和Gaucher’s 病急性神经病变等，由于无法逆转发育过程中疾病的损伤，这些患儿产后利用目前最先进的治疗手段也仅仅能够达到非常有限的治疗效果[5-6]。宫内干细胞有可能在早期治疗这些影响胚胎和胎儿发育的疾病，避免进一步的产后损伤。许多疾病如先天遗传性基因疾病、血红蛋白病、免疫缺陷和代谢疾病等发病率较低，但是这些疾病却带来较重的社会负担。对于那些即使能够产后治愈的疾病，如能够产前治愈，也具有明显的优势和减轻社会负担。

分娩一个健康的婴儿，不仅对胎儿发育具有多种生理上的益处，对整个社会来说也有显著的优势。胎儿发育的独特条件，使得在其发育过程中进行干细胞移植，将比产后治疗更为经济有效，而胎儿外科手术、产前早期超声诊断、产前早期分子诊断，都为宫内干细胞移植提供了有利的条件。

随着再生医学的发展，多种干细胞研究取得了瞩目的成果。虽然理论上多种干细胞都具有自我更新和分化的潜能，但是考虑到安全性和伦理等问题，目前关于宫内干细胞治疗的研究还是以宫内造血干细胞移植治疗(in utero hematopoietic stem cell transplantation，IUHSCT)为主。该文章对宫内干细胞治疗胎儿疾病进行了综述，以造血干细胞移植治疗为主，就目前宫内干细胞治疗的原理、动物实验、临床试验、障碍和风险的发展历程和进展进行论述，并对将来临床应用和广阔的治疗前景进行展望。

1 资料和方法 Data and methods

1.1 资料来源由第一作者用计算机在中国知网、万方数据库和PubMed 数据库检索2020-06-16 前所发表的相关文献，英文检索词为“in utero stem cell therapy，fetal”，中文检索词为“宫内干细胞治疗，胎儿”。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①原创性文章；②与宫内干细胞治疗相关程度高的文章；③宫内干细胞方面相关联的动物实验和临床试验研究论文；④具有时效性、权威性的综述文章。

排除标准：①与研究目的无关的文献；②重复性研究；③质量低且较陈旧的文献。

1.3 数据提取首先根据检索策略初检共得到563 篇文章。阅读所有检索文献，并根据筛选标准进行纳入与排除，得到符合标准的论文共计50 篇，文献检索流程见图1。

2 结果 Results

2.1 宫内干细胞治疗的原理造血干细胞最早应用于宫内干细胞移植治疗，也是目前关于宫内干细胞移植治疗研究最为广泛的细胞。造血干细胞是具有自我更新和分化为多系血细胞的一类祖细胞，具有在胎儿时期和成人时期维持造血功能的能力[7]。

图1｜文献检索流程图

造血干细胞在胚胎发育期从卵黄囊到主动脉-性腺-中肾区再到胎儿肝脏，最终迁移至骨髓[8]。最初进行宫内干细胞治疗也是希望在造血发育、造血干细胞不断迁移和形成的微环境中，外来的供者细胞能够易于植入胎儿组织。供者细胞随着胎儿造血干细胞移植、迁移、分化、扩增，最终能够修正缺陷的造血干细胞，植入胎儿体内形成嵌合体，达到治愈疾病的目的。早在1945 年就发现，牛单绒毛膜内2 个受精卵发育过程中会发生宫内造血干细胞交换，使得2 个胎牛终生都为嵌合体[9]。在人异卵双胞胎中，嵌合体发生率也很高(双胞胎8%，三胞胎21%)[10]。

宫内干细胞治疗还可以诱导胎儿的供体特异性免疫耐受[11-12]。妊娠早期免疫系统发育不全，胎儿胸腺内将进行阳性选择和阴性选择，保留可以通过自身MHC 类分子识别外来抗原的淋巴细胞。目前预测效应T 细胞在妊娠12-14 周形成，此时即为移植供体细胞的机会窗口期，将会诱导胎儿对供体细胞的免疫耐受。动物实验和临床进展中都证实，即使植入的造血干细胞数量不足以达到治愈效果，但是可成功诱导免疫耐受，因此，产后继续利用同一供体再次移植造血干细胞甚至器官可避免免疫抑制剂的使用[13-14]。

文章来源：《现代诊断与治疗》 网址: http://www.xdzdyzlzz.cn/qikandaodu/2021/0727/1582.html